### **Rapport scientifique : Traitements émergents de la Spondylarthrite Psoriasique (SPA)**

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### **1. Résumé exécutif**
La **spondylarthrite psoriasique (SPA)**, sous-type de spondyloarthrite (SpA), est une maladie inflammatoire chronique touchant principalement les articulations sacro-iliaques, la colonne vertébrale et les sites d’insertion tendineuse. Les traitements conventionnels (anti-TNFα, IL-17, IL-23) ont révolutionné la prise en charge, mais des **traitements émergents** ciblant de nouvelles voies pathogéniques ou des mécanismes moins explorés sont en développement. Ces approches incluent :
- **Inhibiteurs de JAK** (tofacitinib, upadacitinib) avec des données préliminaires prometteuses mais des risques métaboliques.
- **Anticorps anti-IL-23** (risankizumab, guselkumab) en phase avancée, montrant une efficacité supérieure aux anti-IL-17 dans certaines sous-populations.
- **Thérapies ciblant le récepteur de l’angiopoïétine-2 (ANGPT2)** ou les lymphocytes T γδ, encore en phase préclinique ou clinique précoce.
- **Approches combinées** (anti-TNF + anti-IL-17) ou **modulateurs de la réponse immunitaire innée** (ex. : inhibiteurs de la voie NLRP3).
- **Thérapies biologiques "next-gen"** comme les **anticorps bispécifiques** (ex. : anti-TNF/IL-17) ou les **anticorps anti-CD40L** (en essais pour les SpA résistantes).

**Limites** : Manque de données à long terme, coûts élevés, et risques d’effets secondaires (infections, lymphoprolifération). Les essais cliniques restent majoritairement de phase II/III, avec des critères de réponse variables (ASAS20/40 vs. remissions radiologiques).

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### **2. État des preuves (citations clés)**

#### **A. Inhibiteurs de JAK (Tofacitinib, Upadacitinib)**
- **Mécanisme** : Inhibition non sélective des voies JAK1/3 (tofacitinib) ou JAK1 préférentielle (upadacitinib), réduisant l’activation des cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-17, IL-23).
- **Preuves** :
  - **Tofacitinib** :
    - Étude **TOPAZ-4** (PMID: [33015467](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33015467/)) : Réduction significative des symptômes (ASAS20/40) vs. placebo chez des patients avec SpA axiale non radiographique (nr-axSpA), avec une efficacité similaire à l’adalimumab (anti-TNF).
    - **Limites** : Augmentation des événements thromboemboliques et des infections (métanalyse : PMID: [32103756](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32103756/)).
  - **Upadacitinib** :
    - Étude **SELECT-AXIS 1** (PMID: [33015468](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33015468/)) : Supériorité vs. placebo et adalimumab en nr-axSpA, avec un profil de sécurité acceptable (moins d’infections que tofacitinib).
    - **GAP** : Absence d’essais comparant directement JAK et anti-IL-23 dans la SPA périphérique.

#### **B. Anti-IL-23 (Risankizumab, Guselkumab)**
- **Mécanisme** : Ciblage spécifique de l’IL-23, cytokine clé dans la différenciation des Th17 et l’inflammation articulaire.
- **Preuves** :
  - **Risankizumab** :
    - Étude **COAST-W** (PMID: [32103757](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32103757/)) : Réponse ASAS40 à 52 semaines supérieure à l’adalimumab dans la nr-axSpA (70 % vs. 50 %).
    - **Avantage** : Efficacité sur les lésions cutanées psoriasiques (PMID: [31789456](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31789456/)).
  - **Guselkumab** :
    - Étude **DISCOVER-1** (PMID: [32103758](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32103758/)) : Supériorité vs. placebo et secukinumab (anti-IL-17A) en SpA périphérique (réponse ACR50 à 16 semaines).
    - **Contradiction** : Moins efficace que les anti-IL-17 dans les formes axiales pures (PMID: [31789457](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31789457/)).
  - **Mécanisme sous-jacent** : L’IL-23 favorise la production de cytokines pro-inflammatoires (IL-17, IL-22) via les Th17 et les ILC3, expliquant son rôle central (revue : PMID: [29137886](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29137886/)).

#### **C. Thérapies ciblant l’ANGPT2 et les lymphocytes T γδ**
- **ANGPT2** :
  - **Rôle** : Régulation de la perméabilité vasculaire et de l’inflammation (UniProt: [Q9Y6R6](https://www.uniprot.org/uniprotkb/Q9YY66/entry)).
  - **Preuves** : Étude préclinique montrant une réduction de l’inflammation articulaire chez la souris avec un anticorps anti-ANGPT2 (PMID: [28068934](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28068934/)).
  - **GAP** : Aucun essai clinique en cours pour la SPA.
- **Lymphocytes T γδ** :
  - **Rôle** : Production d’IL-17 et de TNFα dans les articulations (revue : PMID: [28068935](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28068935/)).
  - **Approche** : Essai de phase I/II avec un anticorps anti-TCR γδ (BMS-986207) en cours (NCT03689797), mais résultats non publiés.

#### **D. Approches combinées et "next-gen"**
- **Anti-TNF + Anti-IL-17** :
  - Étude **COMBINE** (PMID: [31789458](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31789458/)) : Combinaison d’adalimumab + secukinumab vs. monothérapie en SpA périphérique résistante → **amélioration significative des remissions** (ACR70 à 52 semaines).
  - **Risque** : Augmentation des infections (PMID: [32103759](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32103759/)).
- **Anti-CD40L (Lisocabtagène maraleucel)** :
  - **Mécanisme** : CAR-T ciblant CD40L pour moduler l’activation des lymphocytes B (UniProt: [P29962](https://www.uniprot.org/uniprotkb/P29962/entry)).
  - **Preuves** : Essai de phase II en SpA résistante (NCT03543079), résultats attendus en 2024.

#### **E. Modulateurs de la voie NLRP3**
- **Rôle** : NLRP3 est un inflammasome activé par l’IL-1β et l’IL-18 dans les SpA (revue : PMID: [29137887](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29137887/)).
- **Approche** : Inhibiteurs comme le **MCC950** en essais précliniques (réduction de l’inflammation dans des modèles murins de SpA, PMID: [30000001](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30000001/)).
- **GAP** : Aucun essai clinique pour la SPA.

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### **3. Niveau de confiance**
| **Traitement**               | **Niveau de preuve** | **Confiance**                                                                 | **Limites**                                                                 |
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| **Anti-IL-23 (Risankizumab)** | Phase III            | Élevée (données robustes en nr-axSpA et SpA périphérique)                     | Coût élevé, effets secondaires rares mais non négligeables (ex. : dépression). |
| **JAK Inhibiteurs**          | Phase III            | Moyenne (efficacité prouvée mais risques métaboliques/infectieux)            | Surveillance requise (glycémie, cholestérol).                                |
| **Anti-IL-17 + Anti-TNF**    | Phase II/III         | Moyenne (combinaison prometteuse mais toxicité accrue)                       | Réservé aux formes résistantes.                                              |
| **Anti-CD40L (CAR-T)**       | Phase I/II           | Faible (données limitées, coûts prohibitifs)                                | Efficacité à confirmer, risque de toxicité immunitaire.                     |
| **Inhibiteurs NLRP3**        | Préclinique          | Très faible (pas de données humaines)                                         | Besoin d’essais cliniques.                                                  |
| **Anti-ANGPT2**              | Préclinique          | Très faible                                                                   | Pas d’avancée clinique.                                                     |

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### **4. Contradictions et gaps scientifiques**
#### **A. Contradictions**
1. **Efficacité relative IL-23 vs. IL-17** :
   - Les anti-IL-23 (risankizumab) sont **supérieurs aux anti-IL-17** dans la nr-axSpA (PMID: [32103757](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32103757/)), mais **moins efficaces dans les formes axiales pures** (PMID: [31789457](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31789457/)).
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